Lo scopo primario dei ricercatori nella lotta all’HIV/AIDS è di sviluppare un vaccino sicuro, che conferisca un’immunità a lungo termine nei confronti di uno spettro di varianti dell’HIV e che possa essere accessibile anche alle popolazioni del terzo mondo.
Il vaccino ideale dovrebbe quindi fornire immunità a lungo termine nei confronti di un ampio spettro di sottotipi dell’HIV; essere somministrabile per bocca; essere economico e facile da trasportare e conservare.

Il NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) ha costituito un network dedicato alla ricerca sui vaccini, denominato HVTN (HIV Vaccine Trials Network) per il quale sono stati stanziati già più di 29 milioni di dollari nel primo anno di attività. Questo network prevede siti di ricerca, oltre che negli USA, anche in Africa sub-sahariana, Asia, America Latina e Caraibi, e quindi anche in quelle nazioni che soffrono le devastazioni maggiori a causa della pandemia AIDS

Le difficoltà nello sviluppo dei vaccini contro l’HIV

L’HIV rappresenta una sfida unica per lo sviluppo del vaccino. I fattori correlati all’immunità protettiva nei confronti del virus sono ancora incerti. Il virus si replica persistentemente negli individui infetti, con progressione inevitabile della malattia a dispetto della produzione di risposte immuni vigorose. L’HIV muta rapidamente nel corso dell’infezione con conseguente sviluppo di ceppi virali in grado di sfuggire al riconoscimento immunitario. Il virus può persistere indefinitamente sotto forma di DNA provirale, all’interno delle cellule, e quindi in grado di riprodursi in un tempo successivo negli individui infetti. Inoltre, visto che la via di trasmissione usuale dell’infezione è attraverso le superfici mucose, può essere necessaria la presenza anche di un’immunità mucosa per prevenire la trasmissione per via sessuale dell’infezione.

Obiettivi del vaccino contro l’HIV

I benefici potenziali del vaccino contro l’HIV possono comprendere:
- la prevenzione dell’infezione (la cosiddetta “immunità sterilizzante”)
- il rendere necessaria, per il verificarsi dell’infezione, una maggiore quantità di virus rispetto a quanto normalmente accade
- la prevenzione della malattia (anche se la vaccinazione non previene l’infezione)
- la modifica del momento in cui scattano dei fattori che trasformano l’infezione da asintomatica a sintomatica (il cosiddetto set-point virologico). In questo caso l’obiettivo della vaccinazione sarebbe di mantenere l’infezione in uno stadio privo di sintomi.

Molti dei vaccini attualmente in uso (ad es. quelli per la poliomielite, l’epatite B, l’influenza) prevengono la malattia senza effettivamente prevenire l’infezione. Al contrario, sono in grado di ridurre il numero di micro-organismi, aumentare il tasso di eliminazione di questi ultimi, prevenire le conseguenze secondarie dell’infezione o prevenirne la trasmissione. Allo stesso modo pochi degli attuali candidati per il vaccino contro l’HIV sembrano essere in grado di prevenire totalmente l’infezione. Tuttavia, esistono evidenze che mostrano come questi candidati possano chiaramente attenuare l’infezione, forse persino riducendo lo sviluppo della latenza. Tali vaccini potrebbero avere un impatto significativo nel ridurre la trasmissione dell’infezione da HIV, aumentando la quantità di virus necessaria per produrre l’infezione rispetto a quanto avviene naturalmente. Nel corso degli ultimi anni sono stati comunque compiuti significativi passi avanti nella ricerca sul vaccino.

Approcci attuali per lo sviluppo del vaccino

I principali tipi di approccio per lo sviluppo del vaccino con i relativi vantaggi e svantaggi sono riassunti nella Tab. I. Attualmente esistono più di 40 vaccini candidati, che sono o che verranno studiati in più di 3000 soggetti.

I vaccini vivi attenuati sono risultati storicamente molto efficaci per altre infezioni. Al momento attuale non sono disponibili vaccini candidati per l’HIV che siano risultati essere completamente sicuri nelle specie animali.

Le preparazioni di vaccini uccisi sono complicate dalle difficoltà tecniche legate alla inattivazione del virus senza alterare la parte che è necessaria per stimolare la risposta immunitaria, e sono anche difficili da produrre in grosse quantità.

I vaccini basati su subunità dell’envelope virale (gp120, gp160) sono stati ampiamente studiati. Finora non hanno prodotto una risposta immunitaria specifica né da anticorpi né da cellule citotossiche (CTL). L’uso più verosimile di questi vaccini potrebbe essere quello di rafforzare le risposte immunitarie indotte da vaccini ricombinanti (si veda oltre).

Vettori ricombinanti vivi (vaiolo, vaiolo degli uccelli, vaiolo dei canarini) che includono antigeni dell’HIV e vettori ricombinanti “nudi” a DNA rappresentano un importante approccio che è tuttavia ancora ai primi passi di sviluppo. Nessuno di questi vettori si è dimostrato finora in grado di produrre risposte anticorpali significative nei confronti delle glicoproteine dell’envelope dell’HIV mentre la loro forza risiede nel promuovere le risposte CTL; ecco perché si tenta di utilizzarli insieme a vaccini costituiti da subunità che invece producono buone risposte nei confronti di questi antigeni.
Proprio l’uso di una prima iniezione di vaccino virale vettoriale ricombinante, seguita da un’iniezione di vaccino subunitario, sono l’obiettivo delle ricerche sul vaccino del NIH negli USA (National Institute of Health).

Il vaccino può servire alla ricostituzione immunitaria nelle persone HIV-positive?

Prima dell’avvento della HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy), sono state seguite diverse strategie per valutare l’efficacia dei candidati vaccinici contro l’HIV, al fine di immunizzare terapeuticamente le persone già infettate. In questi casi non si tratta di prevenire l’infezione ma, tramite l’aiuto del vaccino, di sostenere o aumentare la risposta immunitaria dell’organismo infetto: si parla appunto di vaccini terapeutici.

Ampi studi utilizzanti sia vaccini basati su sub-unità proteiche ricombinanti delle proteine dell’envelope virale (gp120, gp160) sia virus uccisi (l’immunogeno di Salk) hanno tuttavia fallito, nel senso che non hanno mostrato un effetto antivirale convincente.
L’introduzione della HAART schiude nuovi orizzonti: l’immunizzazione terapeutica tramite vaccino potrebbe risultare efficace in presenza di una potente soppressione antivirale farmacologica. Sono attualmente in corso numerosi studi sia negli USA sia in Europa per verificare l’efficacia di un tale approccio in pazienti riceventi HAART e con livelli di carica virale stabilmente al di sotto della soglia di rilevabilità.

Studi sui macachi condotti dal gruppo di Genoveffa Franchini, hanno mostrato che le risposte maggiori ad un vaccino costituito da virus attenuato, si ottengono in animali vaccinati mentre la carica virale veniva controllata grazie alla contemporanea terapia antiretrovirale. Ciò induce a pensare che l’immunizzazione potrebbe risultare efficace nel mantenere le risposte immuni antivirali se praticata nel contesto della HAART.

Il futuro della ricerca sul vaccino contro l’HIV

Lo sviluppo del vaccino rimane un’istanza pressante, ma esistono numerose domande di carattere scientifico a cui bisogna fornire una risposta per capire compiutamente i processi che sottendono all’immunità nei confronti di HIV così come altrettante significative domande di natura etica:

- Deve essere precisata l’importanza relativa delle risposte legate agli anticorpi neutralizzanti rispetto a quelle prodotte dalle cellule citotossiche (CTL): ci si sta orientando sempre di più verso queste ultime, la cui induzione viene quindi considerata come un fattore critico di successo dei vaccini
- Deve essere quantificato il grado di immunità richiesta a un vaccino
- Deve essere risolta la questione etica su dove condurre gli studi (Occidente o Paesi in via di sviluppo?) e come vadano trattati i pazienti che durante lo studio diventano HIV positivi.

Una delle strade che si sta attualmente seguendo consiste nell’utilizzare geni contenenti triplette di residui aminoacidici “umanizzati” al fine di incrementare l’espressione di prodotti genici dell’HIV nel caso di utilizzo di vaccini a DNA, in modo tale da potenziare le risposte immunitarie nei confronti di tali vaccini. Si è infatti visto che alcuni geni di HIV e SIV, prodotti sinteticamente in modo tale da farli somigliare ai geni umani ad elevata espressione, sono in grado di produrre delle risposte immuni molto maggiori di quelle indotte dai geni naturali e non sintetici di questi due virus.

Aspetti etici degli studi di efficacia del vaccino

E’ chiaro che un programma per il vaccino contro l’HIV rappresenta un’istanza a livello internazionale che richiede la partecipazione di numerose organizzazioni in diverse nazioni. Disegnare degli studi che rispondano a tutte le differenti istanze di natura etica risulta quanto mai problematico ed è fonte di acceso dibattito.

Una recente controversia ha riguardato l’eticità di includere un gruppo placebo negli studi clinici disegnati per saggiare regimi farmacologici semplificati e meno costosi per la prevenzione della trasmissione materno-fetale. Tali studi sono stati interrotti dagli sperimentatori di numerose nazioni dei paesi in via di sviluppo. L’uso del placebo è stato considerato non etico e sono state lanciate accuse di imperialismo etico che ignora la realtà economica del mondo in via di sviluppo.

Tali episodi enfatizzano la necessità che la comunità scientifica consideri in anticipo tutte le criticità etiche che verosimilmente si manifesteranno durante la conduzione di studi sul vaccino nei paesi in via di sviluppo.

Per saggiare la reale efficacia di un vaccino è ad esempio necessario che le persone partecipanti a uno studio non assumano la terapia antiretrovirale. Ma se una persona risultasse infetta nel corso della sperimentazione non si potrebbe negargli la possibilità di iniziare la terapia antiretrovirale per evidenti ragioni etiche. In questo modo si dimostrerebbe l’inefficacia del vaccino nel prevenire l’infezione, ma non sarebbe più possibile sapere se lo stesso è invece in grado di prevenire la comparsa della malattia conclamata.

La sovrainfezione di persone già HIV positive

Una recente scoperta ha gettato non poche ombre sulle speranze di successo delle future strategie vaccinali. Anche se i dati si riferiscono ad un singolo soggetto, è stata dimostrata la possibilità che una persona HIV positiva e asintomatica per più di 8 anni, si infettasse ulteriormente (sovrainfezione) con un altro ceppo del virus, derivante da un recente rapporto sessuale. Ciò indica che le risposte immuni generate dalla prima infezione con HIV, almeno limitatamente a questa persona, sono state inefficaci nel prevenire una nuova ed ulteriore infezione con lo stesso virus anche se di ceppo diverso. I ricercatori ne sono stati ovviamente molto preoccupati, visto che i vaccini vivi attenuati di HIV, così come molte delle altre strategie vaccinali finora seguite, si basano sul cercare di riprodurre quanto avviene nei pazienti così detti non progressors (cioè persone HIV positivi che non mostrano segni di progressione della malattia a lungo termine).

 

TABELLA I – Attuali strategie per lo sviluppo di vaccini preventivi contro l’HIV