Quando e come

La trasmissione dell’infezione da HIV da madre a figlio si può verificare:

• nel corso della gravidanza (25–30% dei casi in donne che non allattano al seno)
• durante il travaglio e al momento del parto
• attraverso il latte materno.

La trasmissione materno-fetale (MTCT) è responsabile di oltre il 90% delle infezioni da HIV nei neonati e nei bambini. Negli USA e in paesi europei, le misure di profilassi quali la terapia antiretrovirale e le alternative all’allattamento al seno hanno ridotto il tasso di trasmissione a meno del 5%. Contrariamente a ciò, i tassi di trasmissione nei Paesi in via di sviluppo sono intorno al 25%-35% a causa di numerosi fattori che comprendono (1):

• maggiore prevalenza dell’HIV e delle altre malattie a trasmissione sessuale
• maggiore probabilità che le madri contraggano l’infezione da HIV durante la gravidanza o si trovino in uno stadio avanzato dell’infezione
• scarse educazione sanitaria, nutrizione e fornitura di assistenza sanitaria
• diffusione dell’allattamento al seno e assenza di alternative sicure.

Il rischio di trasmettere l’infezione è più alto durante il travaglio e al momento del parto. La probabilità di questa trasmissione dipende dalla concentrazione di virus nelle secrezioni cervico-vaginali e dalla lunghezza d’esposizione del neonato (ovvero dalla durata della rottura delle membrane – “rottura delle acque”).

L’allattamento è anch’esso associato a un elevato rischio di MTCT. In base a uno studio del 1996 e condotto in Zaire, il 12% di tutti i bambini con infezione verticale si era infettato nel corso dell’allattamento dopo i 3-5 mesi d’età (1).

Uno studio condotto in Malawi, i cui risultati sono stati resi noti nell’agosto dello scorso anno, ha coinvolto 672 bambini sieronegativi alla nascita: 47 bambini risultavano infettati dopo due anni d’allattamento al seno (rischio di infettarsi pari al 10%) (1).

Interventi ostetrici

Fino a poco tempo fa non esistevano dati definitivi che inducessero a ritenere che il parto cesareo potesse ridurre il rischio di MTCT. In sostanza vari studi avevano prodotto dati contrastanti: alcuni a favore, altri contro.

Un’analisi congiunta di tutti gli studi condotti al riguardo (una meta-analisi di 15 sperimentazioni per un totale di 8533 coppie madre/figlio, pubblicata sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine nel 1999) (2) ha dimostrato che il parto cesareo è in grado di ridurre il rischio di MTCT e che tale rischio viene ulteriormente ridotto se al parto cesareo si associa la terapia preventiva antiretrovirale. La sola esecuzione del cesareo elettivo riduceva del 50% il rischio di MTCT rispetto al parto per via naturale, mentre tale riduzione saliva all’87% se al cesareo si aggiungeva la profilassi antiretrovirale rispetto al parto naturale senza profilassi. L’adozione di parto cesareo associato alla profilassi antiretrovirale si accompagnava a un tasso di MTCT del 2% contro il 7,3% del parto per via naturale affiancato dalla profilassi antiretrovirale.

Tuttavia, nel commentare questi risultati, sulla rivista JAMA, un gruppo di esperti ha ritenuto che la riduzione del rischio di MTCT a seguito di parto cesareo fosse troppo esigua e non tale da giustificarne l’adozione indiscriminata in tutte le gestanti HIV-positive, soprattutto se paragonato al parto per via naturale in pazienti sottoposte a profilassi antiretrovirale e in considerazione della maggior incidenza di effetti collaterali (3).

Profilassi antiretrovirale

Nel 1994 lo studio 076 del Pediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), condotto su madri che non allattavano al seno, dimostrò che un regime di zidovudina (AZT) somministrata in gravidanza, al momento del parto e per 6 settimane al neonato è in grado di ridurre il rischio di MTCT del 68% (4) (Tab. 1).

L’adozione di questo tipo di profilassi ha consentito di ridurre drasticamente i tassi di trasmissione nei paesi occidentali (ad es. negli USA, alla fine del 1998, il tasso di trasmissione si era ridotto del 66%).
Il grosso problema rimaneva però per i paesi del terzo mondo in cui è diffuso l’allattamento al seno e l’adozione di un tale regime profilattico risulta impossibile per via dei costi.

Sono stati condotti quindi altri studi che hanno provato ad utilizzare dei regimi più brevi di AZT. Uno studio tailandese, pubblicato su Lancet nel 1999, e condotto sempre su donne non allattanti al seno, ha dimostrato che un regime profilattico di AZT somministrato 4 settimane prima del parto e durante quest’ultimo (senza trattare il neonato) riduce la MTCT del 50% (5).
Lo studio PETRA, condotto questa volta su una popolazione mista di donne allattanti e non allattanti al seno, ha invece dimostrato che un regime di AZT+3TC, somministrato solo durante il parto e per una settimana dopo lo stesso, è in grado di ridurre la MTCT del 37%. Se invece si somministra lo stesso regime prima, durante e una settimana dopo il parto la riduzione della MTCT è pari al 50% (6) (Tab. 1)

E’ chiaro che il costo dei due regimi, soprattutto per i paesi in via di sviluppo, rappresenta una variabile importante: il regime più lungo costa in media 130-175 dollari USA contro i 20-30 dollari di quello abbreviato (Tab. 1).

Profilassi antiretrovirale: nuovi sviluppi

Sempre nel 1999 sono stati pubblicati i risultati di uno studio del NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Disease), denominato HIVNET 012, indicanti che una singola dose (1 sola compressa o un solo sorso di sospensione) di Nevirapina (NVP), un inibitore non-nucleosidico della trascrittasi inversa, somministrata alla madre all’inizio del travaglio e al neonato entro le 72 ore dal parto, risulta in grado di ridurre la MTCT più della sola AZT, somministrata alla madre (2 compresse all’inizio del travaglio e 1 compressa ogni tre ore fino al momento del parto) e al neonato (4mg/kg due volte al dì per la prima settimana).

In occasione del congresso mondiale di Durban sono stati presentati i risultati a 12 mesi dell’HIVNET 012, sulla prevenzione della trasmissione materno-fetale, in cui 619 coppie madre/figlio, prevalentemente allattanti al seno, sono state randomizzate a ricevere un regime abbreviato di ZDV o una singola dose di NVP (una dose alla madre al momento del travaglio ed una al neonato entro tre giorni dalla nascita). Nelle 311 coppie madre/figlio riceventi NVP il tasso di trasmissione a 12 mesi è stato del 16% contro il 24% osservato nelle 308 coppie madre/figlio riceventi ZDV; questi risultati si riferiscono al 95% dei lattanti che hanno completato i 12 mesi dello studio.

Il 42% di riduzione del rischio relativo di trasmissione dell’infezione si è quindi mantenuto, nel braccio con NVP, fino a 12 mesi. E’ stato anche presentato il follow-up a 18 mesi del 65% dei lattanti: non si è osservato alcun caso di ulteriore sieroconversione nel braccio assegnato a ricevere NVP contro 4 sieroconversioni in quello ricevente ZDV. I pazienti originariamente arruolati nello studio verranno seguiti attivamente per 5 anni in totale.

Questi dati sono particolarmente importanti non solo perché ribadiscono l’efficacia di un semplice e poco costoso regime terapeutico per la prevenzione della trasmissione materno-fetale, utilizzabile quindi in paesi a risorse economiche limitate, ma anche e soprattutto perché dimostrano come il beneficio legato all’uso di NVP si prolunghi a lungo termine, riducendo il rischio di infezione conseguente all’allattamento al seno (che come noto rappresenta un fattore indipendente di rischio di infezione). Non è stato invece questo il caso dell’associazione ZDV+3TC: i risultati a 18 mesi dello studio PETRA, in una popolazione sempre prevalentemente allattata al seno, hanno dimostrato che la significativa riduzione del tasso di trasmissione osservabile a sei settimane di distanza per i bracci A e B dello studio non si mantiene nel lungo termine (7).

Lo Studio SAINT

Se lo studio l’HIVNET 012 ha dimostrato il significativo beneficio di NVP rispetto alla monoterapia con ZDV, lo studio SAINT (South African Intrapartum Nevirapine Trial) costituisce la prima dimostrazione dell’equivalenza di NVP e della combinazione di ZDV+3TC, nella prevenzione della trasmissione materno-fetale (8).
Si tratta di un’ampia sperimentazione condotta su 1306 donne HIV positive, in gravidanza, le quali sono state randomizzate a due differenti regimi di prevenzione.
La popolazione in studio è risultata costituita in maggioranza (circa il 60%) da madri che allattavano artificialmente. Lo stato di sieropositività dei neonati è stato valutato mediante DNA-PCR alla nascita e a distanza di 4 ed 8 settimane.
I risultati dello studio dimostrano che la NVP ha efficacia pari all’associazione ZDV+3TC nel ridurre il rischio di trasmissione materno-fetale. I tassi di infezione intrauterina sono stati rispettivamente del 7,1% per NVP e del 5,9% per ZDV+3TC, mentre le percentuali di infezione peripartum sono state del 5,6% e del 3,6% rispettivamente per NVP e ZDV+3TC (differenza non significativa). Globalmente, il tasso di trasmissione materno-fetale dell’infezione da HIV è stato del 14% e del 10,8% rispettivamente per NVP e ZDV+3TC (p>0.10).

I risultati dimostrano come, considerando che più di 60.000 neonati si infettano con HIV ogni anno nel solo Sud Africa, il più semplice e meno costoso regime con NVP possa rappresentare il mezzo potenziale per salvare dall’infezione migliaia di bambini.
Nel già citato studio HIVNET 012 era stata osservata, in una minoranza di pazienti, la comparsa di mutazioni potenzialmente conferenti resistenza a NVP. Nel follow-up dello studio a 12-18 mesi (9) la presenza di queste mutazioni non è più osservabile nel lungo termine, in tutte le donne nelle quali sono stati condotti i test di resistenza.

Un sottostudio condotto su 30 madri, arruolate nell’HIVNET 012, nelle quali i bambini erano risultati sieropositivi entro la 6^ settimana di vita, nonostante la profilassi con NVP (10). 7/30 donne hanno mostrato la presenza di mutazioni potenzialmente conferenti resistenza a NVP, ma è anche emerso che il profilo genotipico di mutazioni per ciascuna coppia madre/figlio esaminata è diverso negli isolati materni da quello identificato negli isolati prelevati dai neonati. Seppure il significato clinico di queste osservazioni non sia ancora completamente chiarito, l’aver osservato una discordanza genotipica madre/figlio suggerisce che la comparsa di mutanti potenzialmente resistenti a NVP nei neonati sia conseguenza di una selezione ex novo, piuttosto che della trasmissione di questi mutanti dalla madre al figlio.

Del pari bisogna rilevare che l’uso di qualsiasi monoterapia per la prevenzione della MTCT è improponibile nei paesi occidentali, nei quali si utilizzano le combinazioni di più farmaci come al di fuori della gravidanza (ad esempio l’associazione AZT+3TC), e rimane limitato a quei paesi in cui il costo e la praticabilità delle terapie di associazione renderebbero la profilassi impossibile.

E’ quindi evidente la necessità di continuare gli studi sulla trasmissione materno-fetale per identificare regimi di associazione abbordabili da parte dei paesi in via di sviluppo senza penalizzarne troppo l’efficacia.

(1) UNAIDS. Prevention of HIV transmission from mother to child 99.40E. 1999.
(2) International Perinatal Group. N Engl J Med 1999; 340(13): 977.
(3) Stringer J.S.A. JAMA 1999; 281(20):1946-1949.
(4) Connor E.M. N Engl J Med 1994, 331: 1173-1180.
(5) Shaffer N. Lancet 1999; 353:773-780.
(6) Saba J. 6th CROI January 31- February 4, Chicago, 1999. Abstract S7.
(7) Gray G , International AIDS Conference Durban, Abstract LbOr5
(8) Moodley D, International AIDS Conference Durban, Abstrac LbOr2
(9) Owor M. et al, International AIDS Conference, Durban, Abstract LbOr1
(10) Jackson JB et al. International AIDS Conference, Durban, Abstract LbOr13


Tabella 1 – Studi sui farmaci antiretrovirali per la riduzione della trasmissione materno-fetale dell’infezione da HIV

LEGENDA TABELLA 1

AZT = Zidovudina (ZDV)
NVP = Nevirapina

1. Se nessun farmaco veniva somministrato nelle 12 ore precedenti l’inizio del travaglio, si utilizzava una dose di ZDV di 60mmg x bocca seguita da 300mg x bocca ogni 3 ore.
2. L’efficacia relativa è il tasso di trasmissione con un certo intervento terapeutico in confronto a quello osservato senza alcun intervento – più elevato è il tasso di efficacia maggiore è l’efficacia dell’intervento.
3. Costo del/i solo/i farmaco/i antiretrovirale/i.
4. Basato su un tasso di trasmissione del 30% senza interventi terapeutici.